Синтез белка может быть основой для лечения легочной артериальной гипертензии

#Наука и технологии

24 июл 2020

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) - коварное заболевание. Симптомы могут начаться медленно, и еще до того, как они появятся, обширные повреждения уже вызвали закупорку мелких артерий, что привело к повышению кровяного давления в легких.

К тому времени, когда симптомы—в первую очередь одышка—становятся достаточно серьезными, чтобы человек с ПАУ обратился за медицинской помощью и получил окончательный диагноз, шансы пациента на выживание в течение 5 лет немного выше, чем 50 % от доступных в настоящее время методов лечения.

Пол Б. Юй, доктор медицинских наук, специалист по сердечно-сосудистой медицине в больнице Бригама, изучает ПАУ уже более 15 лет, чтобы понять фундаментальный процесс, при котором кровеносные сосуды в легких погибают из-за болезни.

Он обобщил полученные за эти годы знания и перечислил основные биологические пути, которые могут привести к разрушению сосудов, дав биологическое объяснение того, почему белки, называемые активинами и факторами роста и дифференцировки (GDFs), могут способствовать развитию легочных сосудистых заболеваний.

В настоящее время ПАУ лечат сосудорасширяющими средствами для расширения легочных кровеносных сосудов и увеличения кровотока. Юй и его команда обнаружили биологические механизмы, которые могут помочь непосредственно воздействовать на основной процесс заболевания.

Предыдущие исследования показали, что существуют наследуемые формы ПАУ—мутации в определенных генах могут влиять на развитие, созревание и ремоделирование артериального кровообращения. Эти гены участвуют в двух путях:

  • сигнализация костного морфогенетического белка (BMP),

  • сигнализация трансформирующего фактора роста-β (Tgfβ).

Считалось, что BMP является защитным, а более высокие уровни TGF-β-деструктивными, но конкретные механизмы, связанные с этим, остаются неясными. Были также указания на то, что были задействованы два других тесно связанных лиганда, известных как ГДФ и активины. 

Они играют важную роль в репродуктивной биологии, но что они делали в контексте ПАУ?

В своей статье о научной трансляционной медицине Юй и его коллеги представляют данные как из моделей человека, так и из моделей грызунов.

В ходе ряда исследований были обнаружены повышенные уровни активина А, GDF8 и в меньшей степени GDF11 в поражениях легких у пациентов с ПАУ и моделями заболевания грызунов.

Затем команда проверила, что произойдет, когда они добавят "ловушку лиганда" - белок слияния, который захватывает GDF и активин, блокируя их активность. Оказалось, что белок слияния был более эффективным, чем сосудорасширяющие средства, при лечении ПАУ и предотвращении ремоделирования кровеносных сосудов, восстанавливая нормальный баланс между пролиферацией и гибелью клеток, составляющих стенки кровеносных сосудов.

Когда мышиные модели получали лечение на поздних стадиях тяжелого заболевания, это увеличивало количество открытых сосудов легких, несмотря на предшествующее повреждение, в отличие от вазодилататоров, которые не оказывали такого эффекта.

"Было неожиданно обнаружить такую заметную роль ГДФ и активина в ПАУ, но если они помогают управлять легочными сосудистыми заболеваниями, это может помочь объяснить, почему терапия, нацеленная на эти лиганды, может быть эффективной против ПАУ. Наши исследования показывают, что этот центральный генетический путь ПАУ поддается отслеживанию и может быть использован в качестве мишени для наркотиков», - говорит соавтор исследования Брайан Ян.

В настоящее время лигандная ловушка исследуется как средство лечения ПАУ. Человеческая версия этой ловушки, известная как сотатерцепт, недавно получила обозначение орфанного препарата и прорывной терапии от управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA).

Acceleron Pharma, производители сотатерцепта, недавно объявили о результатах исследования фазы 2 у пациентов с ПАУ.

Пациенты, получавшие сотатерцепт, испытали статистически значимое снижение легочного сосудистого сопротивления (ПВР), основной конечной точки исследования, по сравнению с плацебо.

Второе исследование фазы 2, спонсируемое Acceleron и частично возглавляемое исследователями Brigham, продолжит оценку эффективности и безопасности сотатерцепта у пациентов с ПАУ. Исследование спектров продолжается и в настоящее время набирает пациентов.

"Есть еще много вопросов без ответа, но с клинически значимой степенью изменений, наблюдаемых в ходе клинических испытаний, в сочетании с нашим более глубоким пониманием биологии болезни, история того, что движет этой болезнью и как мы можем использовать эти знания для лечения, объединяется таким образом, чтобы быть последовательным", - сказал Юй.


  • Комментарии
Загрузка комментариев...