Новый метод профилирования клеток может ускорить поиск новых лекарств от туберкулеза

#Наука и технологии

28 июля 2020

Новая технология, сочетающая высокую пропускную способность визуализации и машинное обучение, может ускорить открытие лекарств для борьбы с туберкулезом, который на протяжении многих поколений убивал больше людей во всем мире, чем любая другая болезнь, вызванная одним агентом.

В некоторые времена смертность от туберкулеза в мире достигала 4 тысяч человек в сутки.

На сегодняшний день лечение туберкулеза требует применения нескольких препаратов в течение по меньшей мере 6 месяцев, а иногда и нескольких лет. За этот период устойчивость к антибиотикам растет, что повышает актуальность поиска новых методов лечения.

Разгадка близка

Чтобы разработать лекарство обычно требуется производство сотен производных оригинального соединения, чтобы найти наиболее эффективный вариант.

Новая технология, получившая название MorphEUS (морфологическая оценка и понимание лекарственного стресса), обеспечивает быстрый, эффективный и экономичный способ определения того, как конкретные соединения действуют для уничтожения Mycobcterium tuberculosis (M. tb), бактерии, вызывающей туберкулез.

"Мы срочно нуждаемся в более эффективных методах лечения туберкулеза, и Морфеус дает нам возможность посмотреть, как то или иное соединение препаратов реально влияют на клетки, и узнать, какие препараты имеют уникальные способы убийства туберкулезной бактерии", - говорит Бри Олдридж, доцент кафедры молекулярной биологии и микробиологии в Университете Тафтса Школы медицины.

Олдридж и ее коллеги применили Морфеус к 34 имеющимся в настоящее время антибиотикам, для которых уже установлены способы действия, и трем некоммерческим соединениям. Морфеус классифицировал препараты правильно в 94 % случаев.

В чем проблема

Поиск новых методов лечения туберкулеза был затруднен сложностями в определении биологической активности соединений на ранних стадиях открытия лекарств.

Антибактериальные препараты убивают патогенные микроорганизмы посредством специфических молекулярных воздействий, например, разрушая клеточную стенку микроба или подавляя синтез белка. Препараты оставляют ключи к их особому способу действия: характерному физическому распутыванию бактериальных клеток, которое может влиять на длину, ширину, форму структур, таких как хромосома, окрашивающую способность и другие свойства. Морфологическое профилирование для классификации лекарств по этим изменениям хорошо установлено у таких патогенов, как Е. coli, но команда Олдридж была первой, кто проверил его на M. tb.

"Мы обнаружили, что традиционные методы морфологического профилирования не работают с M. tb, потому что врожденный ответ бактерии на лечение был чрезвычайно вариабельным, а изменения в морфологии были гораздо менее очевидны, чем у бактерий, таких как E. coli, - сказал Тревер К. Смит II. - MorphEUS использует эту вариацию, включая измерения самой гетерогенности в морфологические профили и комбинируя этот расширенный набор функций с машинным обучением и другими сложными аналитическими инструментами. Сетевые сети и матрицы визуализируют анализ данных. Например, большая часть гетерогенности в паттернах окрашивания у M. tb обусловлена его толстой, сложной клеточной стенкой. При лечении M. tb антибиотиками, нацеленными на клеточную стенку, наблюдается повышенное окрашивание и меньшая вариабельность паттернов окрашивания по сравнению с другими классами антибиотиков. С помощью Морфеуса мы использовали распределение окрашивания по большому количеству бацилл, чтобы узнать, как каждый препарат действует на M. Tb. Точно так же мы изучили интенсивность окрашивания и распространение этой яркости по тысячам клеток, чтобы выявить более тонкие паттерны."

Морфеус также может определить, имеют ли препараты побочные или вторичные эффекты, которые обычно трудно идентифицировать. Такие сложные механизмы действия лекарств могут быть ключевыми при разработке мультидисциплинарных методов лечения.

"Мы ожидаем, что успех Морфеуса в профилировании действия лекарств в организме, таком как M. tb со значительной врожденной гетерогенностью и тонкой цитологической реактивностью, сделает его полезным для других патогенов и типов клеток, - говорит Олдридж. - Морфеус, как и все методы цитологического профилирования, основан на данных и классификации среди пула других профилей. Для этого требуется несколько репрезентативных профилей M. tb, обработанных соединениями, которые, как известно, нацелены на одну и ту же широкую клеточную мишень. Морфеус ограничен пока в своей способности идентифицировать целевые пути соединений с новыми механизмами действия, которые не похожи на другие профилированные препараты в эталонном наборе».


  • Комментарии
Загрузка комментариев...