Исследователи нашли эффективный метод лечения псориаза

Псориаз - хроническое заболевание кожи, которое вызывает зуд, красные, чешуйчатые пятна.

По данным медицинской статистики, на сегодняшний день им поражены более 125 млн человек во всем мире.

Лечится псориаз в основном препаратами на основе стероидов - они могут проникать в кожу, но часто вызывают раздражение кожи и ее истончение, а еще их эффективность снижается с течением времени.

Еще один вид лекарств - антитела, которые нацелены на специфические воспалительные молекулы, связанные с псориазом. Но поскольку они не могут быть доставлены через кожу, их вводят с помощью уколов, что ограничивает их прием и может иметь негативные системные побочные эффекты.

Ведется работа над принципиально новым лекарством

Группа исследователей из Гарвардского института биологической инженерии Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering и Школы инженерных и прикладных наук Джона А. Полсона (SEAS) обошла эти ограничения, используя комбинацию ионной жидкости (IL) для успешной доставки небольшого интерферирующего РНК (siRNA)-основанного лечения непосредственно на кожу в мышиной модели псориаза, значительно снижая уровни воспалительных цитокинов и симптомы псориаза без системных побочных эффектов.

Результаты работы опубликованы в журнале Science Advances.

"По сравнению с другими технологиями, которые продемонстрировали доставку нуклеиновых кислот к коже, наша платформа IL предлагает уникальные возможности с точки зрения перестройки, превосходного профиля безопасности и экономичного масштабирования, - говорит Абхируп Мандал, старший научный сотрудник CAGE Bio. - Мы считаем, что эффективная местная доставка макромолекул произведет революцию в методах лечения изнурительных дерматологических заболеваний, таких как псориаз."

Запуск симуляций для прогнозирования реального успеха

Синтетические siRNA — это некодирующие двухцепочечные молекулы РНК, которые обычно используются в биологических исследованиях для "замалчивания" целевого гена путем разрушения его РНК-транскриптов. Эта способность также делает их очень привлекательными кандидатами для лечения заболеваний и расстройств без модификации ДНК в клетках пациента. Однако их использование в медицине было затруднено из-за того, что РНК являются большими гидрофильными молекулами и поэтому с трудом пересекают гидрофобные мембраны клеток.

Команда Института Висса и SEAS решила эту проблему, используя недавно открытый класс материалов, называемых ионными жидкостями (ILs), которые по существу являются солями, которые являются жидкими при комнатной температуре.

Кратко про исследование

Основываясь на более ранних исследованиях, изучающих взаимодействие ILs с липидами, исследователи предположили, что ILs может стабилизировать siRNAs и улучшить их проникновение через липидные клеточные мембраны, позволяя локализовать глушение генов.

Команда сначала создала библиотеку различных ILs, а затем протестировала их комбинации, чтобы увидеть, какие из них обладают нужными физическими и химическими свойствами.

Они остановились на смеси двух клеток (холин и герановая кислота) и Капа (холин и фенилпропановая кислота), что помогло ассоциированным молекулам siRNA сохранить свою структурную целостность и привело к увеличению проникновения siRNA в кожу свиней in vitro. Когда они наносили смесь CAGE+CAPA в виде густой местной жидкости на кожу живых мышей, они не наблюдали воспаления или раздражения, указывая на то, что она не токсична.

Поскольку ILs — это довольно новый материал, предсказать их взаимодействие с грузами, которые они должны доставить, довольно сложно. Исследователи выполнили моделирование молекулярной динамики чтобы понять, как раствор CAGE+CAPA будет взаимодействовать с siRNA и клеточными мембранами на молекулярном уровне.

Наблюдения из этих симуляций предсказывали, что этот комплекс IL-siRNA обладает превосходной стабильностью благодаря сильным химическим взаимодействиям ионов его компонентов с парами оснований РНК. Модель также предполагала, что это приводит к более высокому проникновению клеточных мембран, поскольку ионы в IL способны плотно упаковываться друг с другом, образуя агрегаты, которые увеличивают способность комплекса разрушать мембрану и пропускать siRNA.

Разрушение барьеров

Вооружившись эффективным средством доставки, команда затем соединила его со специфической siRNA, предназначенной для подавления гена под названием NFKBIZ, который был вовлечен в регуляцию ряда воспалительных молекул, участвующих в псориазе. Они наносили смесь CAGE+CAPA вместе с siRNA на кожу мышей с псориазоподобным состоянием в течение четырех дней, а затем сравнивали этих мышей с другими, которые получали CAGE+CAPA с контрольной siRNA, CAGE+CAPA самостоятельно или без лечения.

Мыши, получавшие лечение siRNA, имели меньшее утолщение эпидермиса, обесцвечивание кожи и чрезмерный рост кератина по сравнению с другими экспериментальными группами, а также меньшее покраснение и шелушение.

Они также продемонстрировали значительное снижение экспрессии NFKBIZ и других связанных с псориазом генных продуктов в клетках кожи, впервые продемонстрировав, что комплексы IL-siRNA могут индуцировать терапевтический эффект как на молекулярном, так и на макроскопическом уровнях путем глушения целевого гена in vivo после местного введения.

"Топические кремы использовались для лечения кожных заболеваний на протяжении сотен лет, но кожа является очень эффективным барьером против большинства веществ, что ограничивает их эффективность. Способность преодолеть этот барьер для доставки нуклеиновых кислот непосредственно к клеткам кожи является огромным достижением в поиске целенаправленной, эффективной терапии, - говорит Самир Митраготри, профессор биоинженерии. - Эта платформа доставки на основе IL может быть легко масштабирована и настроена для взаимодействия с различными терапевтическими молекулами, включая ДНК и антитела. С ее помощью можно расширить возможности трансдермальной доставки лекарств для лечения других дерматологических заболеваний кожи, включая экзему, и повысить долгосрочную эффективность терапии, нацеливаясь на гены, которые опосредуют множественные пути заболевания».