Наследственная невропатия поддается коррекции

Унаследованные мутации в гене, который сохраняет интактные нервные клетки, впервые показали, что они являются причиной невропатии, известной как болезнь Шарко-Мари-Тута (CMT). Этот вывод детализирован в исследовании, проведенном исследователями из Медицинской школы Перельмана (Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania), которая опубликовала в Neurology Genetics, официальном журнале Американской академии неврологии (American Academy of Neurology).

Данные, полученные при изучении родных братьев и сестёр, которых лечили в университетской системе Penn Medicine с конца 1980-х годов, дают более четкую картину генетических основ заболевания, которые могут помочь в разработке генной терапии для ее исправления.

Мутации в гене, известном как дистонин (DST), добавляют к растущему списку неисправностей, вызывающих их тип CMT, известный как CMT2, который определяется потерей нервных волокон или аксонов в периферических нервных клетках. Исследователи также показали, что эти мутации влияют на две ключевые изоформы белка, BPAG1-a2 и BPAG1-b2, которые участвуют в функции нервных волокон. Мутации в других изоформах того же белка ранее были связаны с пузырчатым заболеванием кожи.

Нейропатии распространены, встречаются почти у половины всех больных диабетом, в то время как наследственные невропатии поражают почти одного из 2000 человек. CMT является изнурительным нейродегенеративным расстройством, которое обычно проявляется во втором или третьем десятилетии жизни и оставляет пациентов с онемением и слабостью в руках и ногах, среди других неврологических состояний.

Было обнаружено более 100 мутаций, связанных с CMT, и, вероятно, их гораздо больше. Прошлые исследования, проведенные исследователями из Пенсильвании, выявили некоторые из этих мутаций, изучая пациентов, получавших лечение в Penn Medicine.

Исследователи применили последовательность всего экзома для анализа более 30 миллионов пар оснований ДНК, которые кодируют 20000 белков у людей. Изучив трех братьев и сестер - двух затронутых и одного незатронутого - исследователи смогли определить генетическую основу мутаций, которые повлияли на двух братьев и сестер.

Опираясь на мышиную модель из прошлых исследований, показывающую роль дистонина в невропатиях, исследователи определили две рецессивные мутации в гене DST, каждый из которых был получен от биологического родителя, как виновника. Исследователи обнаружили, что две мутации в пораженных братьях и сестрах нарушают изоформы BPAG1-a2 и BPAG1-b2, что ослабляет их здоровье аксонов. Ген DST дает белки, которые регулируют организацию и стабильность сети микротрубочек сенсорных нейронов, чтобы обеспечить транспорт различного клеточного материала вдоль нервных волокон.

«Мы сотрудничаем с этой семьей в течение 30 лет, и теперь у нас наконец есть ответ на вопрос о генетической причине невропатии», заявил ведущий автор исследования, профессор неврологии Стивен Шерер (Steven S. Scherer).

Полученные результаты приближают полевые этапы к разработке новых целевых терапевтических средств, а также генной терапии CMT, предназначенной для замены отсутствующих генов или исправления мутаций, ведущих к заболеванию. Исследователи считают, что клинические испытания для исследования этих последних и других мутаций не за горами, особенно в таком учреждении, как Пенн, в котором находится вторая по величине клиника для пациентов с СМТ в стране и известная своей генной терапией.

«Мы живем в эпоху, когда возможно лечение генетических заболеваний… Потому что мы знаем, какой ген виновен и, если мы сможем заменить его, это должно, по крайней мере, предотвратить их развитие», - сказал Шерер.